Erwartungen und klinische Aussagekraft von randomisierten kontrollierten Studien zu Alzheimer

Buchtipp Basiswissen Alzheimer

Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Störung, die durch zunehmenden Gedächtnisverlust, den Abbau kognitiver Fähigkeiten und Verhaltensveränderungen gekennzeichnet ist. Sie ist die häufigste Ursache von Demenz und macht etwa 60-80% aller Fälle aus. Die genaue Ursache der Alzheimer-Krankheit ist noch nicht vollständig verstanden, aber man geht davon aus, dass eine Kombination aus genetischen, Umwelt- und Lebensstilfaktoren eine Rolle spielt. Derzeit gibt es keine Heilung für Alzheimer, aber es stehen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, um die Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern.

Die Pathologie der Alzheimer-Krankheit beinhaltet die Ansammlung von Amyloid-Plaques und neurofibrillären Verwicklungen im Gehirn. Diese abnormen Proteinablagerungen stören die normale Kommunikation zwischen den Gehirnzellen und führen zu ihrem allmählichen Absterben. Dadurch werden Hirnregionen, die für Gedächtnis, Denken und Verhalten verantwortlich sind, beeinträchtigt. Frühe Anzeichen von Alzheimer können Vergesslichkeit, Probleme bei der Problemlösung, Verwirrung und Veränderungen von Stimmung und Persönlichkeit sein. Im Verlauf der Krankheit kann es sein, dass Betroffene Unterstützung bei alltäglichen Aktivitäten benötigen und die Fähigkeit verlieren, ihre Lieben zu erkennen.

In letzter Zeit gab es ein großes Interesse an den Ergebnissen randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) zur Behandlung von leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) oder leichter Demenz im frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit (AD). Die Einführung einer neuen Therapie zur Modifikation der Krankheit hat die Diskussion über das Konzept einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Ergebnisse verstärkt. Bei krankheitsmodifizierenden Therapien liegt der Fokus oft auf der Veränderung von Messwerten, die das Fortschreiten des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses widerspiegeln und sich voraussichtlich auf die Verlangsamung des klinischen Verlaufs auswirken werden. In der Regel wird keine sofortige symptomatische Verbesserung erwartet, sondern eher eine Veränderung im Gesamtfortschritt der klinischen Symptome und der Beeinträchtigung. Allerdings kann es in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit aus verschiedenen Gründen schwierig sein, dies durch kurzfristige RCTs zu messen und auf individueller Patientenebene eindeutig nachzuweisen. Im Januar 2022 hat die Alzheimer’s Association eine Expertengruppe einberufen, um herauszufinden, wie weit verbreitete kognitive und funktionale Messungen uns darüber informieren können, was als klinisch vorteilhafte oder sinnvolle Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit betrachtet wird. Die Ergebnisse dieser Arbeitsgruppe wären für die wissenschaftliche Gemeinschaft, Kliniker, politische Entscheidungsträger, Kostenträger, Aufsichtsbehörden sowie Patienten und ihre Betreuer von Bedeutung, da sie unser Verständnis davon, was als „klinisch sinnvolle Veränderung“ gilt, neu definieren könnten.

Die Alzheimer’s Association hat eine Expertengruppe einberufen, um eine systematische Überprüfung durchzuführen und die wichtigsten Überlegungen zur Interpretation von Daten aus kognitiven und funktionellen Messungen zu diskutieren. Das Ziel ist es, zu klären, was als klinisch bedeutsamer Nutzen oder eine bedeutende Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit angesehen werden kann.

Bei der Bewertung von Behandlungsstrategien im frühen Stadium der Krankheit ist es entscheidend, eine bedeutsame Veränderung im Verlauf einer relativ kurzen klinischen Studie von 18 Monaten zu interpretieren. Dadurch können wir den Wert einer wirksamen Intervention besser verstehen.

In Zukunft werden Diskussionen darüber, was als klinisch bedeutsame Veränderung während einer randomisierten kontrollierten Studie betrachtet werden kann, dazu beitragen, unsere Erwartungen an die Ergebnisse therapeutischer Maßnahmen bei Alzheimer zu definieren.

Wir müssen möglicherweise auch unsere Erwartungen an krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs) überdenken. Obwohl unser Hauptziel darin besteht, das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen, sollten wir die Tatsache anerkennen, dass selbst eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs messbare und sinnvolle Vorteile für die Patienten und ihre Familien hat. Angesichts der Komplexität der neurodegenerativen Prozesse und der klinischen Phase der Krankheit, in der wir intervenieren, kann eine moderate Reduzierung der Progressionsrate möglicherweise alles sein, was wir erwarten können. Dennoch kann dies klinisch sinnvoll sein.

Bei der Behandlung von Alzheimer kann ein Medikament entweder eine Verbesserung der Symptome oder eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bewirken, wobei einige Medikamente beide Effekte haben können. In der Vergangenheit wurde die Wirksamkeit eines Medikaments, das hauptsächlich symptomatische Vorteile bietet, anhand einer kognitiven Messung (z. B. der Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) in Kombination mit einer globalen oder funktionellen Messung als Co-Primärziel bewertet. Dies gewährleistet, dass die Auswirkung auf die kognitive Messung klinisch relevant ist.

Bei Behandlungen, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen, wird die Situation komplexer, da zwei Faktoren berücksichtigt werden müssen: die Punktzahl im Vergleich zu Placebo auf einer kognitiven Skala und die Zeit, die benötigt wurde, um diesen Unterschied in den kognitiven Werten zu erreichen. Bei einem Medikament, das das Fortschreiten der Krankheit vollständig stoppt, könnte bereits nach 6 Monaten eine klinisch bedeutsame Punktedifferenz auf der kognitiven Skala festgestellt werden. Auf der anderen Seite könnte ein Medikament eine sehr geringe Wirkung auf den Krankheitsverlauf haben, so dass eine 20-jährige Behandlung erforderlich wäre, um denselben Unterschied im kognitiven Ergebnis zu erzielen.

In einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) für eine Behandlung, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt, muss immer noch eine statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die kognitive Messung erreicht werden, um die Studie als positiv zu betrachten. Jedoch sollte auch die Zeit berücksichtigt werden, die erforderlich ist, um diesen Unterschied zu erzielen. Ein statistisch signifikanter Unterschied nach 6 Monaten würde als sehr bedeutsam angesehen werden, während ein statistisch signifikantes Ergebnis derselben Größenordnung am Ende einer hypothetischen 60-monatigen Studie möglicherweise nicht als klinisch relevant betrachtet wird. Darüber hinaus sollte die tatsächliche Behandlungsdauer einer Person in der Praxis berücksichtigt werden, und unsere Erwartungen sollten entsprechend angepasst werden.

Der zugrunde liegende biologische Prozess, der die Grundlage für die Alzheimer-Krankheit bildet, beginnt Jahre bis Jahrzehnte vor dem Auftreten von klinischen Symptomen. Eine wichtige Rolle spielt dabei das Amyloid-β-Peptid (Aβ), das bei der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins entsteht. Neben größeren unlöslichen Spezies wie Amyloid-Plaques bilden sich auch lösliche Spezies wie Protofibrillen und Aβ-Oligomere. Diese unlöslichen Spezies können als Reservoir für Aβ-Monomere und andere potenziell schädliche lösliche Aβ-Spezies dienen. Es ist wichtig zu beachten, dass sich dieser Prozess über Jahrzehnte hinweg entwickeln kann.

Die klinische Progression der Alzheimer-Krankheit spiegelt die Auswirkungen der zugrunde liegenden Krankheitspathophysiologie auf geschädigte Gehirnnetzwerke wider, nach einer langen asymptomatischen Phase. Dies resultiert letztendlich aus der Ablagerung von Amyloid-Plaques, die entweder bei einer Autopsie oder mit Hilfe von Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nachgewiesen werden können. Durch die Entwicklung präziser Biomarker für die Krankheitspathologie, wie molekulare PET-Bildgebung, Liquor- und Plasmaindikatoren für die Amyloid- und Tau-Pathologie des Gehirns, besteht die Möglichkeit, bereits in frühen Krankheitsstadien zu intervenieren, um den kognitiven, funktionellen und Verhaltensabbau sowie die zunehmende Behinderung zu verhindern oder zu verlangsamen.

Eine Herausforderung besteht darin, diese beiden Prozesse in ein randomisiertes kontrolliertes Studiendesign zu übertragen. Da die pathologische Entwicklung des Krankheitsprozesses 1 bis 2 Jahrzehnte dauern kann, werden RCTs in der Regel über einen Zeitraum von 18 bis 24 Monaten durchgeführt (und in der asymptomatischen Phase sogar 4 Jahre oder länger). Wenn eine Therapie darauf abzielt, einen Aspekt der Aβ/Amyloid-Kaskade zu stoppen, kann es schwierig sein, die klinischen Auswirkungen dieser Intervention zu messen. Eine RCT von 18 bis 24 Monaten gibt uns möglicherweise keine Informationen darüber, wie viel Amyloid reduziert werden müsste oder an welchem Punkt im Krankheitsverlauf wir eingreifen sollten. Wie lange müsste eine Behandlung fortgesetzt werden, um eine Veränderung festzustellen? Und welche Ergebnisse könnten auf Gruppenebene als aussagekräftig betrachtet werden? Diese Fragen sind aufgrund der individuellen Heterogenität/Verwundbarkeit und der Resilienzfaktoren der Alzheimer-Pathologie besonders komplex.

Mehrere Therapien, die darauf abzielen, die Amyloid-Plaque-Belastung bei frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit zu reduzieren, werden derzeit erforscht und könnten innerhalb von 12 bis 18 Monaten wirksam sein. Dieser Prozess ist jedoch deutlich kürzer als die zugrunde liegende Entwicklung der Krankheit. Wenn sich also die klinischen Auswirkungen der Krankheit gerade erst manifestieren, können wir erwarten, dass die Reduktion von Amyloid-Plaques in diesem frühen symptomatischen Stadium einen positiven Effekt hat. Jede Form der Verlangsamung des Krankheitsverlaufs in diesem Stadium kann klinisch sinnvoll sein. Im Kontext dieses Papiers bedeutet „sinnvoll“ einen wichtigen Nutzen für die individuellen Patienten und ihre Familien. Obwohl es Diskussionen über die spezifische Messung klinisch abgeleiteter Werte gibt, liegt der Fokus auf dem Verständnis der individuellen Ziele der Patienten als Definition von Erfolg. Unser Verständnis davon, was für Patienten und ihre Familien wichtig ist, hat sich in den letzten Jahren verbessert, aber es ist wichtig, weiterhin Fortschritte beim Verständnis der Patientenperspektive und der klinischen Sinnhaftigkeit zu machen. Obwohl dieses Konzept von allen Beteiligten unterstützt wird, wurde es bei der Bewertung von Studienergebnissen für neue Therapien manchmal falsch angewendet. Frühere Versuche, Schwellenwerte für eine bedeutsame Krankheitsprogression zu ermitteln, wurden fälschlicherweise als Schwellenwerte für signifikante Unterschiede auf Gruppenebene interpretiert, was zu falschen Erwartungen an die klinische Bedeutung moderner Studien führte. Schwellenwerte für Veränderungen innerhalb eines Patienten sind nicht dazu gedacht, die Bedeutung von Unterschieden zwischen Veränderungen auf Gruppenebene im Laufe der Zeit zu bewerten, sondern können zusätzlich zu anderen Analysen nützlich sein, um eine bedeutsame Progression innerhalb eines Patienten in einer klinischen Studie zu verdeutlichen.

Bei einer symptomatischen Therapie können Veränderungen in der klinischen Symptomatik für Patienten und ihre Familien offensichtlich sein, während bei einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) die Veränderungen möglicherweise erst Jahre nach dem Eingriff erkennbar werden. In mehreren aktuellen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Behandlung von Alzheimer wird die Clinical Dementia Rating (CDR)-Skala als primäres Maß für die Ergebnisbewertung verwendet. Diese Skala umfasst sechs Bereiche, und jeder Bereich wird auf einer Skala von 0, 0.5, 1, 2 bis 3 bewertet. Der CDR-SB (Summe der Felder des CDR) reicht von 0 bis 18 und wird häufig in klinischen Studien mit Teilnehmern in frühen Stadien des klinischen Verlaufs verwendet, die sich im CDR-SB-Bereich von 0,5-3,0 befinden. Es ist wichtig, den CDR-SB nicht mit dem GLOBAL CDR-Score zu verwechseln, der einen einzigen Score von 0 bis 3 auf der Grundlage aller sechs Bereiche ableitet und den Schweregrad der Demenz global bewertet.

Eine Veränderung des CDR-SB-Wertes um 0,5 im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit könnte für Patienten und ihre Familien von großem Wert sein und wahrscheinlich einen sinnvollen Nutzen bringen. Wenn man die verbalen Beschreibungen der verschiedenen Bereiche des CDR-Scores betrachtet, könnte man zu dem Schluss kommen, dass eine Veränderung von einem CDR-Score von 0,5 auf 1 in einem einzelnen Bereich eine bedeutsame Veränderung darstellt. Zum Beispiel würde ein Übergang von „leichte konsistente Vergesslichkeit; teilweise Erinnerung an Ereignisse; ‚gutartige‘ Vergesslichkeit“ zu „mäßiger Gedächtnisverlust, ausgeprägter bei kürzlichen Ereignissen; Defekt beeinträchtigt alltägliche Aktivitäten“ im Bereich Gedächtnis als bedeutsame Verschlechterung angesehen werden. Ähnlich wäre ein Übergang von „leichte Beeinträchtigung bei diesen (Gemeinschaftsangelegenheiten) Aktivitäten“ zu „nicht in der Lage, bei diesen (Gemeinschaftsangelegenheiten) Aktivitäten unabhängig zu funktionieren, auch wenn er noch an einigen teilnimmt; erscheint bei beiläufiger Betrachtung normal“ im Bereich Gemeinschaftsangelegenheiten ein deutlicher Hinweis auf den Verlust an Unabhängigkeit. Ebenso würde ein Übergang von „Leben zu Hause, Hobbys und intellektuelle Interessen leicht beeinträchtigt“ zu „leichte, aber eindeutige Beeinträchtigung der Funktion zu Hause; Aufgabe schwierigerer Aufgaben; Aufgabe komplizierterer Hobbys und Interessen“ im Bereich Zuhause und Hobbys einen Verlust von Funktionen und Fähigkeiten sowie Einschränkungen bei früheren Interessen und Hobbys anzeigen. Diese Unterschiede in einer CDR-SB-Änderung von 0,5 würden den Unterschied zwischen MCI und Demenz bzw. leichten und schweren neurokognitiven Störungen im DSM-5 ausmachen. Es ist wichtig, dass die Fachwelt diese Ergebnisse erkennt und weiter validiert.

Das Progressionsmodell für wiederholte Messungen (PMRM) nach Raket26 veranschaulicht die Zeitersparnis zwischen einem bestimmten CDR-SB-Veränderungswert zu einem Zeitpunkt und der Verlangsamung oder Verzögerung des Krankheitsverlaufs. Häufig wird die Verlangsamung des Krankheitsverlaufs als Prozentsatz angegeben, wobei eine 25%ige Verringerung der Verschlechterung im Vergleich zu Placebo als geeigneter Maßstab für die klinische Aussagekraft betrachtet wird. Wenn wir beispielsweise eine 25-prozentige Verlangsamung des Fortschreitens in der Behandlungsgruppe annehmen, zeigt eine Differenz von 0,5 Punkten zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe nach 12 Monaten, dass der Rückgang in der Behandlungsgruppe um 3 Monate verzögert ist. Eine Differenz von 0,5 Punkten nach 18 Monaten zeigt eine Verlangsamung des Rückgangs um 6 Monate, und nach 24 Monaten beträgt die Verlangsamung des Rückgangs eine Differenz von 7,5 Monaten. Für Patienten, Familien, Pflegepartner und Ärzte wäre eine solche Verlangsamung des krankheitsbedingten Fortschreitens über einen Zeitraum von 24 Monaten, die eine Verzögerung um mehr als ein halbes Jahr darstellt, interpretierbar und potenziell aussagekräftig, insbesondere bei der Alzheimer-Krankheit im Frühstadium.

Ein wichtiges Problem bei der Messung der klinischen Aussagekraft betrifft das Konzept des „kumulativen Nutzens“ bei Langzeitbehandlung und die Bedeutung der Behandlungsdauer und Nachsorge bei der Betrachtung einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT). Es ist unrealistisch zu erwarten, dass die Entfernung von Amyloid-Plaques im Verlauf von 12 bis 18 Monaten zu einer signifikanten Veränderung des Krankheitsverlaufs führt, da dies nur ein Element in einem komplexen Prozess ist. Wenn jedoch die Intervention den zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozess stört, kann die Geschwindigkeit des klinischen Fortschreitens tatsächlich verlangsamt werden, allerdings wird diese Veränderung der Krankheitsrate möglicherweise erst Jahre nach Beginn der Therapie sichtbar. Eine Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit um 20% bis 30% in den frühen Stadien könnte bedeuten, dass Patienten mehr Zeit in weniger beeinträchtigten und funktionaleren Stadien der Krankheit verbringen und der Beginn eines schwereren Verfalls verzögert wird. Langzeitstudien über ein bis zwei Jahrzehnte sind nicht praktikabel, um die Auswirkungen eines frühen Eingreifens vollständig zu erfassen. Dennoch deuten Hinweise darauf hin, dass eine statistisch signifikante Veränderung der klinischen Ergebnisse in einer 18- bis 24-monatigen Studie tatsächlich eine bedeutsame Veränderung sein kann, insbesondere wenn sie auf die folgenden Jahre projiziert wird. Unsere Erwartungen an RCTs im Bereich der Alzheimer-Krankheit müssen möglicherweise realistischer gestaltet werden, um die zugrunde liegende Pathophysiologie und ihre klinischen Auswirkungen besser zu berücksichtigen. Eine Herausforderung besteht darin, die erforderliche Studiendauer zu bestimmen, um einen überzeugenden Nutzen bei einer verheerenden Krankheit zu erzielen.

Adaptiert von Assunção et al.28 Der sich vergrößernde Unterschied zwischen Medikament und Placebo zeigt, dass es bei einer Langzeitbehandlung einen kumulativen Nutzen gibt, und das ist entscheidend für einen sinnvollen Nutzen.

Die Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit findet in einem komplexen Umfeld anderer medizinischer und neuropathologischer Erkrankungen statt. Da das Alter der wichtigste Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen ist, treten häufig Kombinationen von Pathophysiologien auf. Bei postmortalen Untersuchungen von Personen mit kognitiver Beeinträchtigung im Alter von 70 oder 80 Jahren findet man häufig eine Kombination von Amyloid, Tau, Alpha-Synuclein, TDP43, Gefäßerkrankungen und möglicherweise auch andere Faktoren wie Liquordynamik. Jeder dieser pathologischen Prozesse kann allein kognitive Beeinträchtigungen verursachen und in Kombination mit anderen pathophysiologischen Elementen synergistisch zum kognitiven Abbau beitragen. Wenn wir also die bescheidene klinische Wirkung betrachten, die in einer 18-monatigen Studie zu erwarten ist, und sie vor dem Hintergrund mehrerer anderer pathophysiologischer Prozesse betrachten, können wir davon ausgehen, dass die beobachtete Wirkung einer einzelnen Intervention recht bescheiden sein wird. Dies soll nicht die Erwartungen an Alzheimer-Studien herabsetzen, sondern sie aus einer realistischen Perspektive betrachten. Diese Therapien zielen nicht auf eine akute Verbesserung der Kognition oder klinischen Funktion ab, sondern eher auf eine bescheidene Verlangsamung des fortschreitenden Krankheitsverlaufs. Wenn solche Therapien langfristig fortgesetzt werden und ihre Wirksamkeit auf dem gleichen „bescheidenen“ Niveau bleibt, ist zu erwarten, dass sie im Laufe der Zeit einen kumulativen Nutzen aufweisen, der deutlicher sichtbar und bedeutungsvoller wird.

Die Alzheimer-Wissenschaftler und andere Interessengruppen bereiten sich auf die Veröffentlichung der Daten mehrerer großer, globaler RCTs zu neuen Alzheimer-Therapien vor. Die klinische Aussagekraft dieser Studienergebnisse und unsere Erwartungen an ihre Interpretation sind von entscheidender Bedeutung. Die Alzheimer-Pathologie ist komplex und bietet verschiedene therapeutische Ansatzpunkte. Frühzeitige Interventionen können das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und den Patienten und ihren Familien einen bedeutsamen Nutzen bringen. Obwohl die derzeit verwendeten Bewertungsskalen möglicherweise nicht präzise genug sind, um statistisch signifikante Veränderungen in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit nachzuweisen, sollten wir den Zugang der Patienten zu potenziellen DMTs nicht verzögern, während wir weiterhin neue Skalen entwickeln und einführen. Langfristige RCTs über 10 Jahre sind weder praktikabel noch notwendig.

Die realistischen Erwartungen an klinisch bedeutsame Ergebnisse in RCTs bedeuten nicht, dass die vorgeschlagenen Interventionen aufgegeben werden sollten. Kombinationstherapien werden wahrscheinlich notwendig sein, um den Nutzen einer Monotherapie zu verstärken. Je mehr wir über die Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit lernen und auf dem Erfolg früherer Studien aufbauen, desto wahrscheinlicher ist es, dass wir eine Kombinationstherapie entdecken, die in bestimmten Patienten und Krankheitsphasen wirksam ist. Ähnlich wie bei der Behandlung von Bluthochdruck und Krebs können verschiedene Interventionen erforderlich sein, um die komplexen pathologischen und kognitiven Probleme des Alterns anzugehen.

Es ist auch entscheidend, das Stadium der Intervention für den zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozess zu bestimmen. Frühere Interventionen könnten wahrscheinlich einen größeren klinischen Nutzen bringen. Wenn eine Intervention im Plaquestadium bereits einen bescheidenen Nutzen zeigt, könnte ein Eingriff im präklinischen Stadium, wenn Biomarker vorhanden sind, den größten Nutzen bringen. Dies muss jedoch noch weiter erforscht werden.

Die in diesem Papier dargelegten Konzepte sind nicht nur für laufende Studien relevant, sondern können auch bei der Planung zukünftiger klinischer Studien nützlich sein. Sie haben auch Auswirkungen auf Regulierungsbehörden, Kostenträger und Ärzte. Vor allem aber werden sie den Patienten und ihren Familien zugutekommen.

Dieser Beitrag stellt einen Kommentar zu dem Artikel: „Expectations and clinical meaningfulness of randomized controlled trials“ dar, der unter https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12959 erschienen ist